Rick Sanchez, narzisstischer Wissenschaftler oder "smartest man in the universe", welcher nach seiner langen Abwesenheit erneut in die Smith Familie zu seiner Tochter Beth findet, verbringt das meiste seiner Zeit mit seinem pubertierenden Enkel Morty. Gemeinsam begeben sich beide auf gefährliche Abenteuer in verschiedenen Universen und Parallelwelten. Die dysfunktionale Familie gerät oft in Konflikt durch das plötzliche Erscheinen des Großvater, da dieser neben seinem Zynismus und seinem Alkoholismus nur wenig Interesse an familiärer Nähe hat. Zu der Familie gehört außerdem sein Schwiegersohn Jerry, welcher mit seinem idiotischem Auftreten nur Mitleid erzeugt, wobei seine Enkelin Summer nicht viel von alle dem hält.
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