Die Handlung teilt sich auf zwei unterschiedliche Zeitebenen auf: Zum einen stehen die beiden 14-jährigen Schwestern Jade und Billie Wesker im Mittelpunkt, die nach New Raccoon City ziehen, eine aus dem Boden gestampfte Planstadt. Mit der Zeit wird ihnen deutlich, dass diese Stadt mehr ist, als es zunächst scheint und ihr Vater dunkle Geheimnisse verbirgt, die die Welt vernichten könnten.

Die zweite Erzählebene spielt rund zehn Jahre später in der Zukunft: Nach einer globalen Katastrophe, ausgelöst durch ein mysteriöses T-Virus der Umbrella Corporation, sind nur noch 15 Millionen Menschen auf der Erde übrig. Diejenigen, die von dem Virus infiziert wurden, sind entweder tot oder gehören zu den sechs Milliarden Monstern, die eine tödliche Gefahr für die wenigen Überlebenden darstellen. Die inzwischen 30 Jahre alte Jade kämpft in dieser neuen Welt ums nackte Überleben, während Geheimnisse aus ihrer Vergangenheit – über ihre Schwester, ihren Vater und sie selbst – sie weiter verfolgen.