Wade Wilson (Ryan Reynolds) ist Soldat in einer Spezialeinheit und Söldner. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax (Ed Skrein). Danach sieht er hässlich aus, hat aber Selbstheilungskräfte – und weil Wades Freundin Vanessa Carlisle (Morena Baccarin) von Ajax verfolgt wird, gleich auch eine Mission. Er schlüpft in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, seinen Erschaffer auszuschalten. Allerdings geht Deadpool dabei anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden. Außerdem ist Freundin Vanessa keine passive Prinzessin, die auf Rettung wartet, sondern rettet sich ganz gut selber – ähnlich wie Deadpools Kumpanin Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand), eine junge Frau mit explosiven Fähigkeiten…