Vor Jahren entkam Claire Redfield der Zombiehölle von Raccoon City und hat seitdem versucht, diese schrecklichen Vorfälle hinter sich zu lassen. Mittlerweile arbeitet sie bei TerraSave, einer Organisation, die sich für Menschenrechte einsetzt und in von Terrorismus gebeutelten Regionen Hilfe leistet – sei es durch Vorräte oder menschlichen Arbeitseinsatz. Nun verschlägt es sie ins Land Penamstan, das einen jahrelangen Bürgerkrieg hinter sich hat. Als Claire im Krisengebiet unterwegs ist, trifft sie einen vom Krieg gezeichneten Jungen, der ihr ein Bild eines sechs Jahre zurückliegenden Vorfalls zeigt. Auf diesem sieht man etliche Menschen, die sich gegenseitig auffressen – kein Wunder also, dass Claire ziemlich verstört ist, erinnert sie das doch lebhaft an die Zombies von Raccoon City.

Nur wenig später wird das Weiße Haus Opfer eines Hacker-Angriffs – eines Angriffs, der aus dem Inneren des Gebäudes kommt. Mehrere Agenten, darunter auch Leon S. Kennedy, sollen diesen Vorfall aufklären, müssen dabei aber feststellen, dass der Attentäter mit einem seltsamen Virus infiziert ist und sich praktisch wie ein Zombie verhält. Leon und Claire begegnen sich erneut und erkennen bald, dass ihnen womöglich ein weiterer Angriff mit einer biologischen Waffe bevorstehen könnte – eine weitere Begegnung mit Horden von Zombies.
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