Made in Abyss handelt von einem unterirdischen Höhlensystem namens Abyss, das der letzte weitgehend unerforschte Ort auf dieser Welt ist. Niemand weiß, wie tief diese gigantische Erdgrube reicht, die von allerhand eigenartigen Kreaturen bewohnt wird und in der man immer wieder mysteriöse Reliquien findet, deren Zweck und vor allem überlegene Technologie dem heutigen Menschen noch unerschlossen sind. Viele Generationen von tapferen Abenteurern hat es schon in die Tiefen des Abyss verschlagen, doch kehrten viele von dort niemals zurück.

In Orth, einer Stadt am Rande des Abyss, lebt das kleine Waisenmädchen Riko, das davon träumt, genauso wie seine Mutter einmal eine große Höhlentaucherin zu werden und den Geheimnissen der Höhlen auf die Spur zu kommen. Eines Tages wird sie auf einem Forschungsausflug von einem geheimnisvollen, kleinen Jungen gerettet, der sich schließlich als Roboter herausstellt und sie von nun an auf ihren Abenteuern begleitet und ihr tatkräftig zur Seite steht.
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